Leverdiagnostikk - serologi

Fysiologi

I leveren foregår en rekke av organismens livsviktige biokjemiske prosesser. Noen av dem kan vurderes ved hjelp av klinisk kjemiske analyser. Plasmaproteinene er for det meste syntetisert i leveren. Ved omsetning av karbohydrater, fett, proteiner og steroler spiller leveren en sentral rolle, likeså ved konjugering og utskillelse av slaggprodukter som bilirubin og fremmede substanser som medikamenter og miljøgifter.

Det vil her føre for langt å gi en inngående omtale av alle leverens funksjoner. En viss inndeling i metabolske og ekskretoriske funksjoner er forsøkt i det følgende, men med adskillig overlapping.

Patologi

De viktigste leversykdommene man møter i klinisk praksis er infeksiøse, autoimmune og toksiske hepatitter, metabolske leversykdommer, levercirrhose, galleavløpshindringer og tumores (primære og sekundære).

Metabolske leversykdommer omfatter metabolic dysfunction–associated steatotic liver disease (MASLD) og alcohol-associated liver disease (ALD). MASLD erstatter det tidligere brukte begrepet NAFLD (non-alcoholic fatty liver disease) og omfatter steatose med metabolsk risikoprofil, med eller uten samtidig alkoholbruk.

Diagnostikk av infeksiøse leversykdommer (hepatitt A, B og C, cytomegalovirus og Epstein–Barr-virus) er omtalt under infeksjonssykdommer/mikrobiologi.

Enkelte klinisk-kjemiske analyser gir sjelden spesifikke diagnoser alene, men mønstre av analyseresultater kan være veiledende for diagnose, prognose og behandlingsoppfølging. Det understrekes at laboratorieprøver, ved leversykdom som ved andre tilstander, er et supplement til anamnese, klinisk undersøkelse og bildediagnostikk.

Analyser

S-Bilirubin. Hemoglobin innholder hem som brytes ned til bilirubin i lever. Bilirubin er i utgangspunktet ikke så vannløslig, og levercellene vil derfor henge på modifiserte sukkermolekyler som gjør bilirubin mer vannløslig, før bilirubin endelig skilles ut i gallen. Prosessen kalles konjugering, og det er mulig å skille mellom ukonjugert og konjugert bilirubin. Vi analyserer totalbilirubin, men dersom denne er forhøyet (≥30 μmol/L) vil konjugert og ukonjugert bilirubin bli etterrekvirert automatisk. Med vår metode måler vi konjugert bilirubin, ukonjugert bilirubin blir deretter beregnet basert på totalbilirubin og konjugert bilirubin.

Se under infeksjonssykdommer.

Når bilirubinverdien overstiger ca 40 μmol/L ses ikterus, gulsott. Årsakene kan ligge i økt produksjon av bilirubin sekundært til traume/hematom eller ved hemolytiske tilstander som hereditær sfærocytose. Bilirubinet er da ukonjugert. Ved ikterus er derfor måling av B-Retikulocytter og S-Haptoglobin ofte indisert for å utelukke økt bilirubinproduksjon på grunn av hemolyse. Nedsatt konjugering er en annen årsak, vanligst er en medfødt partiell konjugeringssvikt, Gilberts syndrom. Dette er en benign, oftest ikke behandlingstrengende tilstand. Ved Gilbert skal leverprøver og hemolyseparametre være normale. Den siste årsaken til økt bilirubin er avløpshinder i galleveiene. Bilirubinet er ved avløpshinder konjugert. Slike avløpshinder kan finnes i små galleveier i leveren ved cirrhose eller tumor/metastaser, eller ved at stein eller tumor blokkerer store galleveier. Når galleveiene er helt blokkert mister avføringen sin naturlige brunfarge, siden denne dannes av nedbrytningsprodukter av bilirubin. Ved høye serumnivåer av konjugert bilirubin skilles dette ut i urin, som blir mørkfarget. Ved avløpshinder/gallestase vil andre leverparametre også være forhøyede.

Konjugert bilirubin sirkulerer normalt sett ikke i blodbanen. Forhøyede verdier tyder på hepatisk eller posthepatisk avløpshinder.

S-Fosfataser, alkaliske (S-ALP) finnes i forskjellige former (isoformer) i lever-, skjelett- og placentavev. Alkaliske fosfataser er økt særlig ved intra- og ekstrahepatisk gallestase, og da sammen med gamma-GT. Når både alkalisk fosfatase og gamma-GT er forhøyet er dette et relativt alvorlig tegn og pasienten bør oftest utredes videre. Barn og unge i vekstfase har normalt høye verdier av ALP fra skjelett. Disse verdiene bør sammenholdes med pubertetsutvikling og vekstspurt. Voksennivåene nås relativt sent, gjerne ved ca. 20 års alder. Hos små barn kan det forekomme en forbigående benign hyperfosfatasemi med høye ALP-nivåer. Denne diagnosen stilles etter at mer alvorlige tilstander er utelukket. ALP-nivåene er også høyere under svangerskapet grunnet tilskudd fra placenta. Ved vedvarende forhøyet alkalisk fosfatase uten forhøyet gamma-GT foreligger ofte sykdom i skjelettet, som kan skyldes D-vitaminmangel, hyperparathyreodisme, Pagets sykdom eller skjelettmetastaser. Måling av D-vitamin, PTH, magnesium, kalsium er derfor indisert ved høy alkalisk fosfatase og kan ved behov utvides med måling av beinmarkører, skjelettscintigrafi og bestemmelse av isoformer av alkalisk fosfatase. Aldersrelaterte referanseområder, se S-Fosfataser, alkaliske.

S-Gamma GT er noe økt ved levercelleskader, men størst økning finner man ved intra- og ekstrahepatisk gallestase, parallelt med økningen av alkaliske fosfataser. Gamma GT kan være økt ved partielt galleavløpshinder pga leversvulster, selv når det ikke er ikterus til stede. Toksisk leverpåvirkning av alkohol og medikamenter (som barbiturater og fenytoin) kan øke gamma GT. Normal gamma GT utelukker derimot ikke alkoholmisbruk. Forholdet ALAT/gamma GT er gjerne høyt ved akutt hepatitt, lavt ved galleveisokklusjon. Ved kroniske infeksiøse hepatitter skal gamma-GT være normalt eller kun lett forhøyet. Høy gamma-GT ved infeksiøs hepatitt taler for annen leversykdom eller komplikasjoner som cirrhoseutvikling eller levertumor. Se S-Gamma GT.

S-ASAT og S-ALAT stiger raskt ved levercelleskader, ALAT gjerne tidligst og mest. Akutt levercelleskade (hepatitt) ses ved infeksjoner som primært rammer levervev (i Norge er hepatitt A, B, C, CMV og EBV vanligst), men også generelle infeksjoner som influensa kan gi en kortvarig økning i leverenzymer. Viktig differensialdiagnose ved levercelleskade er intoksikasjon (paracetamol, andre medikamenter, soppinntak). Ved høy ALAT ses ofte også høye nivåer av vitamin B12 og ferritin som normalt finnes i høye konsentrasjoner i leverceller og lekker ut i plasma ved levercelleskade. Ved vedvarende forhøyet ALAT, eventuelt sammen med andre leverenzymer, kan det i sjeldne tilfeller foreligge autoimmun hepatitt eller autoimmun gallegangssykdom, som primær biliær kolangitt (tidligere primær biliær cirrhose, PBC). Ved mistanke om autoimmune leversykdommer finnes det flere tester for autoantistoffer med høy spesifisitet for den enkelte sykdommen. Testenes sensitivitet er dog ofte lavere, og autoimmun hepatitt kan derfor foreligge uten påvisbare autoantistoffer. ANA (antinukleære antistoffer), SMA/ASMA (anti-smooth muscle actin) og LKM (lever-nyre-mikrosom-antistoffer) er ofte aktuelle ved mistanke om autoimmun hepatitt. Ved mistanke om PBC er det aktuelt å bestille AMA (antimitokondrieantistoffer). Fürst kan videresende serum, men analyserer ikke lenger disse autoantistoffene. For mer informasjon, se informasjonsmelding.

ASAT finnes i betydelige mengder også i muskelvev og erytrocytter, men ALAT er mer leverspesifikt. Ved traumer, inflammasjon eller infeksjon i muskler eller andre muskel- eller hjertelidelser ses derfor tydelig forhøyet ASAT og moderat forhøyet ALAT. I disse tilfellene er alltid kreatinkinase (CK) kraftig forhøyet.Ved MASLD ses ofte isolert eller dominerende ALAT-forhøyelse, særlig i tidlige stadier. ASAT/ALAT-ratio < 1 er vanlig tidlig i sykdomsforløpet. Ved avansert fibrose eller cirrhose kan ASAT dominere. Ved ALD er ASAT/ALAT-ratio ofte > 2, men absolutte verdier overstiger sjelden 300-500 U/L uten samtidig annen leverskade.Ved betydelig forhøyede transaminaser (>5-10 x øvre referansegrense) skal akutt leveraffeksjon vurderes, herunder toksisk skade (paracetamol), akutt viral hepatitt og iskemi.

Se S-ASAT, S-ALAT og S-CK.

S-Albumin og INR
S-Albumin og INR brukes som markører for leverens syntetiske funksjon. Albumin har halveringstid på ca. 17 timer og reflekterer i hovedsak kronisk reduksjon i leverens proteinsyntese, som ved avansert fibrose eller cirrhose. INR påvirkes av leverens syntese av vitamin K-avhengige koagulasjonsfaktorer og er særlig nyttig som markør for akutt eller subakutt leversvikt. Forhøyet INR kan også skyldes vitamin K-mangel, antikoagulasjonsbehandling eller malabsorpsjon, og funn må derfor tolkes i klinisk sammenheng. Se S-Albumin.

S-Haptoglobin produseres i lever og kompleksbinder fritt hemoglobin i serum. Kompleksene fjernes i det retikuloendoteliale systemet (RES). Ved hemolyse ses derfor lave haptoglobinnivåer. Ved leversykdom og sirkulasjonsforstyrrelser i lever ses også ofte nedsatt haptoglobin, uten at noen spesifikk årsak kan angis. Se S-Haptoglobin.

S-Elektroforese med immunotyping og S-Immunglobuliner (IgG, IgA og IgM) kan gi veiledende opplysninger, særlig ved hepatitter og cirrhoser. Proteinelektroforese gir et brukbart mål for albuminkonsentrasjonen og påviser en eventuell immunrespons. Når det gjelder immunglobulinene er IgG særlig økt ved kronisk aktiv hepatitt, IgA ved alkoholisk leverskade og IgM ved primær biliær kolangitt (tild. primær biliær cirrhose, PBC). Overlapping forekommer, og funnene må tolkes i klinisk sammenheng. Se S-Elektroforese og S-Immunglobuliner. Carcinoembryonalt antigen (CEA) er et medlem i immunoglobulinfamilien med liknende metabolisme. Ved leversykdom med økte immunglobuliner ses derfor ofte uspesifikk lett økt CEA (opp til 2-5 ganger øvre referansegrense).

Ved oppfølging av cirrhose, mistanke om levertumor eller påvist levertumor på ultralyd er måling av Alfa-føtoprotein (AFP) indisert. Denne målingen utføres ikke hos oss. Alfa-føtoprotein finnes i høye konsentrasjoner i fosteret, og faller under det første leveåret ned til lave voksennivåer. Hos voksne ses økt alfa-føtoprotein ved primær levercancer (hepatocellulært carcinom) og ved testikkelkreft og sjeldne embryonale tumores. AFP er normalt ved de fleste levermetastaser.

Arvelige/metabolske leversykdommer

Hemokromatose
Arvelig hemokromatose gir økt jernopptak og jernavleiring i lever og andre organer. Screening gjøres med S-Transferrinmetning og S-Ferritin. Ved forhøyede verdier av S-Transferrimnetning > 45% bør genetisk testing (HFE-mutasjoner) vurderes. Ferritin kan være sekundært forhøyet ved inflammasjon, alkoholbruk og MASLD.

Wilsons sykdom
Wilsons sykdom er en sjelden, arvelig kobbermetabolismeforstyrrelse som kan gi leveraffeksjon hos barn, ungdom og unge voksne. Aktuelle analyser er S-Ceruloplasmin (ofte lav) og B-Kobber og U-Kobber. Sykdommen bør vurderes ved uforklarlig leversykdom hos yngre pasienter, særlig ved nevrologiske eller psykiatriske symptomer.

Gilbert sykdom – vennligst se S-Bilirubin.

Screening på leversykdommer

Som screeningtest på om det foreligger leveraffeksjon eller ikke, er kombinasjonen ALAT og gamma GT brukbar i de fleste tilfelle. En slik leverscreening kan f.eks. være aktuell ved igangsetting av behandling med et medikament som kan være levertoksisk (f. eks. metotreksat eller vitamin A reseptoragonister, som f. eks. Retinol). Ved mistanke om MASLD eller ALD bør vurdering av metabolsk risikoprofil, alkoholbruk og videre fibrosevurdering (se FIB-4 og ELF) inngå i utredningen.

Infeksiøse hepatitter

Se under infeksjonssykdommer.