Anemi

Bakgrunn

Anemi er en tilstand der hemoglobinkonsentrasjonen i blodet er lavere enn normalt. Hva som regnes som normal hemoglobinverdi avhenger blant annet av alder, kjønn, svangerskap og tidligere hemoglobinverdi.

Anemi kan gi et bredt spekter av symptomer. Noen vanlige symptomer er tretthet, svimmelhet, hodepine, blekhet, dyspné, forvirring og forverring av underliggende hjertesykdom. Mange har ingen symptomer.

En måte å kategorisere anemier på er ved hjelp av størrelsen på de røde blodcellene: mikrocytær, makrocytær og normocytær anemi. Anemier kan også inndeles etter patofysiologisk mekanisme: anemi på grunn av blodtap, anemi på grunn av redusert

Aktuelle analyser

Mikrocytære anemier

Vanlige årsaker til mikrocytær anemi er jernmangel og talassemi. Anemi ved kronisk sykdom er i de fleste tilfeller normocytær, men kan også være mikrocytær.

Jernmangelanemi

Ferritin er den anbefalte analysen for å vurdere om jernlagrene er lave eller tomme. En lav ferritinverdi er diagnostisk for jernmangel. Normal ferritin utelukker imidlertid ikke jernmangel, ettersom ferritin er et akuttfaseprotein som stiger blant annet ved inflammasjon og leversykdom.

Ved jernmangel vil vanligvis jernbindingskapasiteten øke og transferrinmetning bli lav. Både jernbindingskapasiteten og transferrinmetning påvirkes imidlertid av akuttfase og bruk av østrogener.

Ved samtidig akuttfase/inflammasjon kan retikulocytthemoglobin (RetHb) og transferrinreseptor være nyttige analyser for å påvise jernmangel. RetHb angir hemoglobininnholdet i retikulocytter og reflekterer jerntilbudet til hemoglobinproduksjon de siste 48 timene. Lavt nivå av RetHb ses ved absolutt eller funksjonell jernmangel. RetHb kan også brukes til tidlig monitorering av behandlingseffekt ved jernsubstitusjon, ettersom verdien stiger allerede 2-4 dager etter oppstart av effektiv behandling [1]. RetHb påvirkes ikke av inflammasjon. En svakhet er imidlertid at RetHb, i motsetning til ferritin, også er lav ved talassemi.

Transferrinreseptor øker ved jernmangel og kan derfor være en nyttig parameter ved mistanke om jernmangel ved samtidig akuttfase. Flere studier har derimot vist at analysen ikke er like sensitiv som tidligere antatt. Transferrinreseptor stiger også ved økt erytropoiese.

Årsaker til jernmangelanemi kan deles inn i redusert inntak via kosthold, økt tap via blødning eller nedsatt opptak i tarm. Jernmangel er spesielt vanlig hos små barn, kvinner i fertil alder og eldre. Hos små barn og kvinner i fertil alder finner man ofte ingen annen årsak enn økt jernbehov på grunn av vekst eller menstruasjonsblødninger. Det er viktig å alltid finne årsaken til jernmangelen. Okkult blødning via gastrointestinaltraktus eller urinveier bør vurderes som mulig årsak.

Hemoglobinopatier (talassemier og hemoglobinvarianter)

Hemoglobinopatier er arvelige sykdommer som skyldes defekter i syntesen av hemoglobinets globinkjeder. Sykdomsgruppen omfatter talassemier og hemoglobinvarianter. Hemoglobinopatier er sjeldne hos etnisk norske, men vanlige i tropiske og subtropiske områder. På grunn av migrasjon ses nå økende forekomst også i Norge.

Talassemi gir som regel mikrocytose og erytrocytose, og av og til anemi. Anemien varierer fra nær normal hemoglobinkonsentrasjon (talassemia minor) til transfusjonskrevende anemi (talassemia major). Det er viktig å vurdere om lav MCH og MCV skyldes jernmangel eller talassemi, da unødvendig jerntilskudd ved talassemia minor kan medføre jernoverskudd. Pasienter med talassemia major og intermedia skal behandles av spesialisthelsetjenesten.

Hemoglobinvarianter i heterozygot form gir ofte ingen hematologiske forandringer. Et vanlig unntak er heterozygot hemoglobinvariant HbE, som kan gi mikrocytose med eller uten mild anemi.

Sigdcelleanemi skyldes homozygot HbS. Sigdcellesykdom kan også oppstå dersom HbS arves i kombinasjon med en annen hemoglobinopati (Se B-Hemoglobinopatiutredning og Talassemier og hemoglobinvarianter for utdypende informasjon).

Makrocytose/Makrocytære anemier

Makrocytose eller makrocytær anemi kan skyldes retikulocytose, megaloblastisk anemi eller ikke-megaloblastiske tilstander.

Megaloblastisk anemi skyldes tilstander som hemmer normal DNA-syntese og dermed celledeling i benmargen, noe som resulterer i større erytrocytter. De vanligste årsakene er mangel på folat og/eller vitamin B12 eller bruk av medikamenter som påvirker DNA-syntesen. Fordi tilstanden rammer alle cellelinjer i benmargen, kan blodstatus vise pancytopeni.

Ikke-megaloblastisk makrocytær anemi kan skyldes alkoholisme, hypotyreose, leversykdom, myelodysplastiske syndromer m.m. Ved makrocytose uten anemi bør det rekvireres leverprøver og tyreoideaprøver [2, 3]. Spesielt hos eldre personer med makrocytær anemi, der man har utelukket vitamin B12- og folatmangel, bør man vurdere myelodysplastisk syndrom som mulig årsak til anemien. NB! Husk at MCV stiger ved henstand og derfor må måles i fersk prøve.

Metylmalonsyre (MMA) og homocystein (Hcy) er viktige analyser i utredningen av makrocytær anemi. MMA stiger ved vitamin B12-mangel, men ikke ved folatmangel. Homocystein stiger både ved vitamin B12-mangel og ved folatmangel.

Vitamin B₁₂-mangel

Vitamin B12 finnes naturlig utelukkende i animalske matprodukter. Et vanlig norsk kosthold dekker som regel det anbefalte inntaket på 2 µg med god margin. Frukt og grønnsaker inneholder ikke vitamin B12, og særlig veganere (men også vegetarianere) er derfor utsatt for mangel. Normalt opptak av vitamin B12 er avhengig av et surt miljø i magesekken og av intrinsisk faktor som produseres av parietalcellene i magesekken.

Årsak

Mangel på vitamin B12 kan skyldes utilstrekkelig inntak, malabsorpsjon, legemidler eller feil i vitamin B12-transport eller -metabolisme. Den vanligste årsaken til vitamin B12-mangel på grunn av malabsorpsjon er kronisk atrofisk gastritt. Denne kan skyldes autoimmunitet eller være assosiert med Helicobacter pylori-infeksjon. Ved mistanke om autoimmun atrofisk gastritt (pernisiøs anemi) er antistoff mot intrinsisk faktor og antistoff mot parietalceller aktuelle analyser. For mer informasjon om pernisiøs anemi, se Pernisiøs anemi. Andre vanlige årsaker til malabsorpsjon er cøliaki eller inflammatorisk tarmsykdom.

Utredning av vitamin B₁₂-mangel

Det finnes ingen gullstandard for påvisning av vitamin B12-mangel. Ofte må man basere seg på ulike biomarkører for å stille diagnosen. Før man begynner en biokjemisk utredning av vitamin B12-mangel skal det foreligge mistanke om vitamin B12-mangel ut fra klinikk, øvrige blodprøver eller fordi pasienten tilhører en risikogruppe [4].

I plasma er 10-20% av vitamin B12 bundet til transkobalamin, som frakter B12 inn i cellene og er den aktive formen. Resten er bundet til haptokorrin, som ikke er tilgjengelig for cellene. Aktivt Vitamin B12(holotranskobalamin) er vist å være et bedre mål på B12-mangel enn total-B12 og er derfor analysen som tilbys på Fürst.

Ved S-Aktivt-B12 <30 pmol/L er B12-mangel sannsynlig, og B12-behandling er indisert. Verdier mellom 30 og 60 pmol/L anses som en gråsone, og det anbefales da å måle MMA og eventuelt homocystein for avklaring. Dersom MMA er forhøyet, tilsier dette at det foreligger reell B12-mangel. Ved S-Aktivt-B12 >60 pmol/L er B12-mangel lite sannsynlig, og måling av MMA er kun aktuelt dersom det skulle foreligge sterk mistanke om B12-mangel [4].

Ved mangel på vitamin B12 vil man få en opphopning av homocystein og MMA. Disse regnes derfor som metabolske markører på vitamin B12-mangel. Dersom MMA er normal er det lite sannsynlig at pasienten har funksjonell vitamin B12-mangel.

Ved lav eller gråsone B12 og MMA over 0,75 µmol/L foreligger vitamin B12-mangel, og vitamin B12-behandling er indisert. Ved moderat forhøyet MMA (ca. 0,30-0,75 µmol/L) og gråsone B12 er det anbefalt at man enten utfører et behandlingsforsøk med kontroll av MMA etter 2 uker, eller at man tar en ny kontroll av Aktivt-Vitamin B12 og MMA etter noen måneder [4]. Ved nedsatt nyrefunksjon må svaret tolkes med forsiktighet, da MMA også øker når nyrefunksjonen faller. For analysering av MMA, se P-MMA.

Homocystein stiger også ved vitamin B12-mangel, men er mindre spesifikk enn MMA. Homocystein stiger også ved folat- og vitamin B6-mangel, nedsatt nyrefunksjon, hypotyreose og en rekke andre lidelser. Homocystein er angitt å være en bedre markør enn MMA for vitamin B12-mangel hos små barn (<2 år). Vær oppmerksom på at små barn har lavere homocystein enn voksne, og man må derfor ta hensyn til dette ved tolkning av homocysteinsvaret. For analysering av homocystein, se P-Homocystein.

Folatmangel

Folat bidrar til viktige fysiologiske prosesser, blant annet syntese av nukleinsyrer og omdanning av aminosyrer. Folatbehovet øker derfor ved tilstander med økt celleproliferasjon, for eksempel hemolytisk anemi, psoriasis, revmatoid artritt, andre kroniske inflammatoriske sykdommer og noen former for leukemi. Nedsatt opptak av folat som følge av malnutrisjon eller malabsorpsjon (for eksempel cøliaki eller inflammatorisk tarmsykdom) er andre årsaker til folatmangel. Noen medikamenter (for eksempel fenytoin, barbiturater, metotrexat, trimetoprim og sulfasalazin) kan også gi folatmangel.

Mangel på folat kan føre til makrocytær anemi. Kognitive og nevrologiske symptomer kan forekomme, men er mindre vanlige enn ved vitamin B12-mangel.

Folatmangel gir økt homocystein, men påvirker ikke nivået av MMA. Funksjonell folatmangel forekommer hos personer (ca. 8% av befolkningen) som er homozygote for en vanlig polymorfisme (677C→T) i genet metylentetrahydrofolatreduktase (MTHFR). Disse personene trenger en høyere konsentrasjon i S-folat.

For analysering av folat, se S-folat.

Utredning av folatmangel

Lav konsentrasjon av S-folat kan ses ved redusert inntak, redusert opptak i tarm, økt inaktivering (alkohol) eller skyldes økt forbruk (for eksempel svangerskap, hemolytisk anemi, leukemi eller psoriasis). Folatmangel fører til økning av P-homocystein, men ikke av S-MMA. Etter behandling bør S-folat og P-homocystein kontrolleres.

Hemolytiske anemier

Ved en hemolytisk sykdom eller tilstand er erytrocyttlevetiden nedsatt. Dersom kroppen ikke er i stand til å kompensere for erytrocyttenes nedsatte levetid gjennom tilstrekkelig økt erytropoiese, vil man utvikle hemolytisk anemi og ikke bare hemolyse. Det finnes ingen gullstandardtest for diagnostikk av hemolytisk anemi, men vanlige biokjemiske endringer er økt antall retikulocytter, nedsatt haptoglobin, økt LD og økt bilirubin.

Hemolytisk anemi gir som regel anemi med økt antall retikulocytter. Retikulocyttnivået reflekterer benmargens evne til å erstatte de hemolyserte erytrocyttene med nye. Ved mangel på jern, folat eller vitamin B12, unormal benmargsfunksjon eller utilstrekkelig erytropoietinproduksjon (grunnet nyresykdom) kan retikulocytosen utebli selv om det foreligger hemolytisk anemi. Merk at antallet retikulocytter også øker ved andre tilstander, som etter en nylig blødning eller som normal respons på behandling av mangelanemier.

Den økte erytrocyttnedbrytningen ved hemolyse fører vanligvis til nedsatt haptoglobin og ofte forhøyede nivåer av bilirubin og LD. Haptoglobinkonsentrasjonen faller ofte til ikke målbar verdi, selv ved moderat hemolyse. Forhøyet LD og bilirubin kan støtte mistanke om hemolyse, men disse markørene er lite spesifikke og kan være forhøyet ved en rekke andre tilstander. Økt bilirubin ved hemolyse er primært ukonjugert bilirubin.

Anemi ved kronisk sykdom

Anemi ved kronisk sykdom, også kalt sekundær anemi, er en vanlig årsak til anemi. Vanlige årsaker er kronisk inflammasjon eller infeksjon, kreft, nyresykdom og leversykdom [6]. Anemien er ofte mild til moderat med hemoglobin i størrelsesorden 9-12 g/dL [5]. Anemi ved kronisk sykdom er vanligvis normocytær, men mikrocytær anemi forekommer også. Anemi ved kronisk sykdom behandles først og fremst ved å behandle grunnsykdommen, dersom dette er mulig.

Anemi grunnet maligne blodsykdommer

Ulike former for maligne blodsykdommer kan gi anemi. Noen maligne blodsykdommer kan, enten på grunn av selve sykdommen eller behandlingen, gi anemi alene eller i kombinasjon med andre cytopenier.

Myelodysplastisk syndrom (MDS) er en heterogen gruppe klonale neoplasier med utgangspunkt i en hematopoietisk stamcelle. MDS er karakterisert ved dysplastisk og ineffektiv hematopoiese, som resulterer i en eller flere cytopenier. Sykdommen kan debutere med anemi uten samtidig trombocytopeni eller nøytropeni. Median alder ved diagnosen er 77 år, men MDS kan også oppstå hos personer under 50 år, selv om dette er mer sjeldent. Hos eldre personer med makrocytær anemi, der man har utelukket vitamin B12- og folatmangel (og høy MCV pga. gammel prøve), bør man vurdere MDS som mulig årsak til anemien. Også myelomatose og Mb. Waldenstrøm er eksempler på maligne blodsykdommer som kan gi anemi uten samtidig påvirkning av de andre cellerekkene.

Kilder

[1] A.L Bjørke Monsen et. al. Jernmangel og hemoglobin i retikulocytter. Tidsskriftet for Den norske legeforening, 2019

[2] Wisløff et. al. Blodsykdommer, 7. utg. Gyldendal Akademisk

[3] Uptodate: Macrocytosis/macrocytic anemia, desember 2022, Macrocytosis/Macrocytic anemia - UpToDate

[4] E. Nyquist et. al. Utredning og behandling av vitamin B12-mangel hos voksne, 2. utg.

[5] I.M. Hardang et. al. Anemi ved kronisk sykdom. Tidsskriftet for Den norske legeforening 2017.

[6] B. Moun og S. Lindgren. Jernmangel og jernmangelanemi ved kronisk sykdom – vanlig, viktig og bør behandles. Indremedisineren, juni 2024.