B-vitaminer, MMA og Homocystein

Bakgrunn

B-vitaminer er en gruppe av åtte forskjellige, vannløslige vitaminer som er forløpere til koenzymer og som bidrar til viktige funksjoner i cellenes metabolisme. Bortsett fra vitamin B12 og folat, er mangel på de andre B-vitaminene meget sjelden i Norden. Vitamin B-rike matvarer er fisk, storfekjøtt, nyrer, lever, egg, melk, ost, gjær, grove kornprodukter, nøtter, noen fruktsorter og grønnsaker.

Fürst Medisinsk Laboratorium har analyser for måling av vitamin B12 og folat i serum samt for surrogatmarkørene metylmalonsyre (MMA) i serum og homocystein (Hcy) i plasma.

Oversikt over B-vitaminer og symptomer ved mangeltilstander

Vitamin B12

Vitamin B12 er en gruppe forbindelser som inneholder kobolt og som også kalles kobalaminer. Ulike kobalaminer virker som koenzymer i forskjellige reaksjoner, for eksempel omdanning av homocystein til metionin og av metylmalonat til suksinat. Ved kobalaminmangel øker derfor både P-homocystein og S-MMA. Kun noen få bakteriearter kan produsere kobalamin, og mennesker får nødvendig kobalamintilskudd via animalsk mat, for eksempel fisk, kjøtt, egg og melk. Frukt og grønnsaker inneholder ikke vitamin B12, og vegetarianere og da særlig veganere er derfor utsatt for vitamin B12-mangel.

Vitamin B12 frigjøres fra maten i magesekken vha. magesyren og bindes til intrinsik faktor, et protein som produseres i magesekken. Komplekset mellom intrinsik faktor og vitamin B12 absorberes i distale ileum. Mangel på intrinsik faktor, for eksempel ved autoimmun gastritt, fører til pernisiøs anemi. Nedsatt produksjon av magesyre eller bakteriell overvekst i tynntarmen kan også gi vitamin B12-mangel, særlig hos eldre. Kroppens vitamin B12-depot utgjør ca. 4 mg (ca. 3 μmol) kobalaminer som kan dekke behovet (ca. 2 μg/døgn) for flere år, selv ved stanset inntak. En del av kroppens B12-lagre skilles daglig ut i gallen for å tas opp på nytt i ileum gjennom det såkalte enterohepatiske kretsløpet. Ved malabsorpsjon, for eksempel ved cøliaki eller inflammatorisk tarmsykdom og dårlig opptak i ileum, kan en derfor se B12-tap via feces og at B12-lagrene tømmes rask.

Lettere vitamin B12-mangel kan gi forskjellige nevrologiske og psykiske symptomer. Ved mer uttalt B12-mangel tilkommer en ofte alvorlig makrocytær anemi.

For analysering av Vitamin B12, se S-Vitamin B12.

Utredning av vitamin B12-mangel

Ved vitamin B12-mangel er S-vitamin B12 lav, og P-Hcy og S-MMA økt.

Ved måling av vitamin B12 måles summen av alt vitamin B12 i blodet bundet til de to transportproteinene haptokorrin (ca. 75% av bundet vitamin B12) og transkobalamin (ca. 25%). Vitamin B12 som er bundet til haptokorrin er en inaktiv form. Ved østrogenpåvirkning (som ved graviditet eller p-pille) kan konsentrasjonen av haptokorrin være lav uten at det foreligger reell B12-mangel

Ved S-vitamin B12<100 pmol/L er B12-mangel er sannsynlig og B12-behandling indisert. MMA og Hcy bør kontrolleres for sikker diagnose. Etter oppstart av behandling anbefales ny prøve for vurdering av behandlingseffekt. Årsaken til B12-mangelen bør klarlegges dersom ukjent

S-vitamin B12 100-150 pmol/L: Dersom MMA eller Hcy er forhøyet bekrefter dette reell B12-mangel, og B12-behandling er indisert. Lav B12 og normal MMA og Hcy kan forekomme uten reell B12-mangel, særlig ved østrogenpåvirkning. B12-lagrene er i disse tilfellene ofte små og risikoen for utvikling av reell B12-mangel forhøyet.

S-vitamin B12 150-250 pmol/L: B12 ligger i et grenseområde. Vurder prøvesvarene sammen med kliniske opplysninger, folat, MMA og Hcy.Ved høy MMA kan reell B12-mangel foreligge og behandlingsforsøk vurderes. Ellers gjerne oppfølging etter noen måneder.

S-vitamin B12 > 250 pmol/L er vitamin B12-mangel lite sannsynlig.

Utredning av årsak til B12-mangel

Ved B12-mangel er det viktig å klarlegge årsaken til mangelen. Kostanamnese kan avdekke et utilstrekkelig inntak av B12, f.eks. hos veganere eller befolkningsgrupper som spiser lite kjøtt. Antistoffer mot parietalceller og mot intrinsisk faktor kan avdekke en autoimmun tilstand, atrofisk gastritt, ofte også kalt pernisiøs anemi. Ved atrofisk gastritt må vitamin B12-behandlingen være livslang. Videre bør det tas prøver for å avdekke en eventuell malabsorpsjon. Samtidig mangel på folat, vitamin D, jern, magnesium, sink og kobber er vanlig. Mangel på folat og jern kan ha behandlingsmessige konsekvenser for B12-behandlingen. Vanlige årsaker til malabsorpsjon er cøliaki eller inflammatorisk tarmsykdom.

Behandling av vitamin B12-mangel

Ved uttalt B12-mangel kan behandlingen innledes med B12-injeksjoner. Ved mindre uttalt B12-mangel er peroral behandling å foretrekke. Vedlikeholdsbehandling kan med fordel være peroral.

Ved anemi før behandlingsstart kan det være nyttig å kontrollere hemoglobin og retikulocytter 7-10 dager etter oppstart. Samtidig bør ferritin undersøkes og pasienten må eventuelt få jerntilskudd. Hvis pasienten ikke har retikulocytose, må man revurdere diagnosen. Anemi og høy MCV/MCH vil vanligvis normaliseres i løpet av to måneder. Homocystein og metylmalonsyre faller raskt allerede etter en uke etter behandlingsstart. Vitamin B12 analyse behøver ikke å rekvireres etter oppstart med injeksjonsbehandling siden verdien vil være normal eller høy. Ved peroral behandling anbefales kontroll av vitamin B12 en gang i året. Ved B12-mangel grunnet atrofisk gastritt er risikoen for autoimmun tyreoiditt og hypotyreose forhøyet, og bør følges opp ved årskontroller.

Folat

Folsyre er forløperen til beslektete stoffer som kalles folater, og tilgang til kobalamin (Vitamin B12) er en forutsetning for en normal funksjon av folat.

Daglig behov for barn angis til 60 – 200 μg avhengig av alder og voksne 300 μg. Behovet dekkes vanligvis av normalt sammensatt kost. For gravide gir folattilskudd lavere risiko for fostermisdannelser, og det anbefales et folattilskudd på 400 μg daglig fra minst en måned for befruktning og i svangerskapets første tre måneder, Ved amming er behovet ca 400 μg daglig. Kroppens totale folatdepot er på ca 5 mg og tømmes i løpet av 3-4 måneder ved betydelig nedsatt tilførsel.

Folat bidrar til viktige fysiologiske prosesser, bl.a. syntese av nukleinsyrer og omdanning av aminosyrer. Folatbehovet øker derfor ved tilstander med økt celleproliferasjon, for eksempel hemolytisk anemi, psoriasis, revmatoid artritt, andre kronisk inflammatoriske tilstander og noen former for leukemi. Nedsatt opptak av folat ved malnutrisjon eller malabsorbsjon (for eksempel cøliaki, inflammatorisk tarmsykdom med mer) er andre årsaker til folatmangel. Noen medikamenter (for eksempel fenytoin, barbiturater, metotrexat, trimetoprim og sulfasalazin) kan også gi folatmangel. Funksjonell folatmangel forekommer hos personer (ca 8% av befolkningen) som er homozygote for en vanlig polymorfisme (677C→T) i genet metylentetrahydrofolatreduktase (MTHFR). Disse personer trenger en høyere konsentrasjon i S-folat (>15 nmol/L).

Mangel på folat fører til makrocytær anemi. Kognitive og nevrologiske symptomer har også blitt beskrevet. Folatmangel ved konsepsjonstidspunktet er en sannsynlig årsak til nevralrørsdefekter hos foster, og økt folatinntak anbefales derfor før og i første trimesteret av svangerskapet.

For analysering av folat, se S-folat.

Utredning av folatmangel

Folatmangel fører til økning av P-homocystein, men ikke av S-MMA. Ved S-folat < 10 nmol/L og samtidig økt P-homocystein er økt inntak av folat indisert. Etter behandling bør S-folat og P-homocystein kontrolleres. S-folat mellom nedre referansegrense (5,7 nmol/L) og 10 nmol/L og samtidig normal P-homocystein trenger ikke behandling.

MMA

Kobalamin virker som koenzym i omdannelsen av metylmalonyl-koenzym A til suksinyl-koenzym A. Ved mangel av kobalamin (vitamin B12) øker derfor konsentrasjon av metylmalonsyre (MMA) i serum. For utredning av vitamin B12-mangel, se avsnitt om vitamin B12 ovenfor.

Andre årsaker til økt S-MMA er redusert nyrefunksjon og behandling med L-dopa ved Parkinsons sykdom.

Høye verdier kan også ses hos pasienter med ulike gendefekter i omsetningen av metylmalonyl-koenzym A. Svært høye MMA verdier ses hos pasienter med defekter i methylmalonyl koenzym-A mutase eller i enzymene som kobler på adenosylgruppen på kobalamin. Disse pasientene har klinisk sykdom. Moderat forhøyede verdier ses ved defekter i genet for methylmalonyl syntetase, ACSF3. Denne gendefekten er antatt å være hyppig og kan hos noen pasienter medfører kliniske symptomer, med blant annet epilepsi. Defekter i ACSF3 genet kan vurderes hos pasienter som har kombinert høy MMA og høy kobalamin, med normal nyrefunksjon.

Ved kun folat-mangel er S-MMA ikke økt.

For analysering av metylmalonsyre i serum, se S-MMA.

Homocystein

Homocystein er en endogen aminosyre som dannes i cellene ved omdanning av den essensielle aminosyren metionin. Den intracellulære omsetningen av homocystein avhenger hovedsakelig av tre vitaminer: Folat, vitamin B12 (kobalamin) og vitamin B6. Økning i P-homocystein er en dokumentert risikomarkør for økt hjerte-kar-sykdom, men måling av homocystein er stort sett begrenset til utredning av mangel på vitamin B12 eller folat.

Både mangel på folat, vitamin B12 og vitamin B6 gir økt P-homocystein. Funksjonell folatmangel forekommer hos personer (ca 8% av befolkningen) som er homozygote for en vanlig polymorfisme (677C→T) i genet metylentetrahydrofolatreduktase (MTHFR).). Ellers kan mutasjoner i flere ulike enzymer resultere i henholdsvis hyperhomocysteinemi eller homocysteinuri. Homocysteinuri er en medfødt stoffskiftesykdom hvor man ser ekstremt høye plasmakonsentrasjoner av Hcy fra fødselen av.

En rekke livsstilfaktorer som kosthold, alkohol, tobakk med mer kan også medføre økning av homocystein. Forhøyet homocystein kan i tillegg ses ved høy alder, nedsatt nyrefunksjon, hypotyreose, SLE, psoriasis, revmatoid artritt, maligne tilstander og ved nesten alle kroniske sykdommer.

Homocysteinnivået endres med alder og kjønn. Barn som ikke er fullammet har 3-5 µmol/L. Fra 7 års alder øker homocystein nivåene jevnt med alderen inntil voksne verdier nås etter pubertet. Hos voksne øker homocystein nivået med alderen. Kvinner har 1-3 µmol/L lavere p-homocysteinkonsentrasjon enn menn i samme aldersgruppe frem til menopause. Postmenopausalt vil homocysteinnivået tilnærmes verdiene hos menn.

Gravide har 30-50% lavere p-homocystein enn ikke-gravide i samme aldersgruppe.

Tolkning:

Meget høye verdier (>100 mikromol/L) ses hos pasienter med homocystinuri og ved andre genfeil i gener involvert i metabolismen av vitamin B12 og folat. Kan også ses hos pasienter med alvorlig vitamin B12- og/eller folatmangel, samt ved uttalt vitamin B6-mangel (Obs. funksjonell mangel ved bruk av Levodopa).

Høye homocysteinverdier (40-100 µmol/L) kan ses ved betydelig nedsatt nyrefunksjon, mangel på vitamin B12 eller folat, ev. vitamin B6-mangel. Medfødt defekt av enzymet 5,10-metylentetrahydrofolatreduktase (MTHFR) i homozygot form (prevalens ca. 10%) kan gi homocysteinverdier i dette området ved lave folatverdier (<10-15 µmol/L).

Lett forhøyede verdier (15-40 µmol/L) ses typisk ved milde former for vitamin B12- og folatmangel, MTHFR-defekter, redusert nyrefunksjon og høy alder.

For analysering av homocystein, se P-homocystein.